Gs-441524és una molècula petita, coneguda com a inhibidor competitiu del nucleòsid trifosfat, que mostra una forta activitat antiviral contra molts virus d'ARN. Pot inhibir la replicació de diversos tipus de virus ARN, com ara el coronavirus de la síndrome respiratòria aguda severa (SARS), el virus de la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà, el virus de l'Ebola, el virus de la febre de Lassa, el virus Junin i el virus sincitial respiratori, i té una citotoxicitat baixa en una àmplia gamma de línies cel·lulars.
Mecanisme d'acció de gs-441524
Gs-441524 es fosforila en nucleòsid monofosfat (NMP) per la cinasa cel·lular a les cèl·lules i després es transforma en un metabòlit trifosfat actiu (anàleg estructural NTP). En la síntesi d'ARN viral, els anàlegs estructurals de NTP actius actuen com a competidors dels nucleòsids naturals trifosfat i competeixen amb els nucleòsids naturals (ATP, TTP, CTP, GTP) per participar en la transcripció de l'ARN. Quan la molècula gs-441524 s'insereix a les transcripcions, la transcripció s'acabarà per endavant, inhibint així el procés de transcripció de l'ARN viral.
Adducte de bisulfit gc376és un inhibidor d'-ampli espectre, de nom científic inhibidor de la proteasa 3C, que s'adreça a la proteasa 3C codificada pel virus.
Mecanisme d'acció de gc376
Basat en el paper important de la proteasa 3C en la replicació del virus. El bloqueig de la divisió de la proteasa viral és un punt d'entrada important per al tractament de la infecció per coronavirus.
Gc376 s'adreça a la proteasa 3C i s'uneix al lloc actiu de la proteasa 3C. Durant la reacció, gc376 va perdre l'estructura del grup sulfit i va exposar el grup aldehid. El grup aldehid va reaccionar amb el residu de cisteïna nucleòfil (- Cys) de 3clpro per formar un enllaç covalent reversible. Dificulta la catàlisi de 3CL com la proteasa i després inhibeix la replicació del virus.
Com es multipliquen els virus?
Després que el material genètic (ARN, ADN) del virus extracel·lular entri a la cèl·lula hoste (és a dir, la cèl·lula normal d'un organisme) mitjançant el procés de (a), utilitzarà la matèria primera de trifosfat d'adenosina al nucli hoste per copiar i sintetitzar la seva material genètic propi i les condicions materials necessàries per a la síntesi de proteïnes, com ara l'ARN missatger. A continuació, l'ARN missatger s'utilitza per sintetitzar la seva pròpia proteïna (és a dir, el procés (k) de la figura) sota la catàlisi de diversos enzims (com la proteasa 3C) en la cèl·lula hoste i l'assistència de matèries primeres per formar la closca. Fins ara, el virus ha completat la reproducció. Després que el virus envaeixi la cèl·lula hoste, es replicarà i sintetitzarà molts virus similars, esgotarà els recursos cel·lulars normals de l'hoste fins que la cèl·lula normal estigui danyada i trencada. Tanmateix, l'organisme està format per cèl·lules. Si les cèl·lules es destrueixen a gran escala, l'organisme mostrarà manifestacions patològiques.
Debat sobre assaigs clínics
Els experiments mostren que gs-441524 és més eficaç que gc376 per a la FIP natural.
S'ha trobat que el gs-441524 pot arribar als ulls i al sistema nerviós central a través de la barrera ocular sanguini i la barrera hematoencefàlica. En comparació amb els 20 gats tractats amb gc376, només 6 gats es van mantenir lliures de malalties després de més de 18 mesos. L'efecte terapèutic de gs-441524 és òbviament més ideal, amb menys dosi i cicle de tractament més curt.
A partir de l'anterior, podem veure que Gs-441524 actua en l'etapa de replicació del material genètic, actua com a competidor del nucleòsid trifosfat natural i participa en la replicació de l'ARN del coronavirus del gat. Quan s'insereix una molècula gs-441524 a l'ARN viral, la replicació fallarà, bloquejant la síntesi de l'ARN del coronavirus del gat des de la font i també afectant la síntesi de la proteïna de la closca del coronavirus del gat més tard. Actua a l'etapa (d) de la figura anterior.
Gc376 té com a objectiu la proteasa 3C i la combina amb la proteasa 3C per dificultar el paper de la proteasa C en la síntesi de la proteïna de la capa del coronavirus del gat. Només pot actuar en l'etapa de síntesi de la proteïna de la capa, és a dir, el procés (k) de la figura.
Tanmateix, en general, l'anàleg de nucleòsids gs-441524 encara té grans perspectives en el tractament de la FIP natural. S'espera que aquest resultat de la investigació es pugui aplicar a la clínica el més aviat possible i trencar la barrera que la FIP no pot tractar. També prestarem molta atenció a les tendències de recerca i les actualitzarem a temps.