En el camp de l'obesitat i la investigació de malalties metabòliques,Pèptid adipòtidés un pèptid quimèric sintètic revolucionari desenvolupat pel MD Anderson Cancer Center l'any 2004. El seu concepte bàsic de disseny és tallar el subministrament de sang al teixit adipós i induir l'apoptosi isquèmica en els adipòcits, completament diferent dels supressors de la gana o reguladors metabòlics tradicionals utilitzats per a la pèrdua de pes. Aquest pèptid es compon d'un pèptid cíclic d'orientació i d'un pèptid lineal propens a l'apoptosi-enllaçat per una regió de connexió curta. Té un pes molecular d'aproximadament 2460 Da, i la seva forma industrial és una pols liofilitzada blanca amb moderada solubilitat en aigua i alta estabilitat.
🔬Molècules quimèriques induïdes per angiogènesi i apoptosi
Químicament,Pèptid adipòtidés un pèptid quimèric bifuncional fusionat amb dos mòduls funcionals: homing i killing. La seva seqüència estructural és Cys-Lys-Gly{-Gly-Arg{-Ala-Lys-Asp{-Cys-NH₂{-(KLAKLAK)₂ (KLAKLAK)₂, normalment enllaçada en una forma cíclica. pèptid que indueix l'apoptosi-a través d'un enllaç flexible Gly-Gly. Els nou residus d'aminoàcids N-terminals formen una estructura cíclica-disulfur, que constitueix el pèptid homing del teixit adipós. Aquesta estructura cíclica, estabilitzada per enllaços disulfur intramoleculars, imparteix resistència a la proteasa i rigidesa conformacional, formant la base estructural per al seu reconeixement específic dels vasos sanguinis adiposos.
El pèptid C-inductor de l'apoptosi-terminal (KLAKLAK)₂ és un pèptid helicoïdal -amfifílic catiònic. Aquesta seqüència consisteix en la repetició de residus de leucina i lisina, portant una càrrega positiva a pH fisiològic, permetent interaccions electrostàtiques amb la membrana mitocondrial interna carregada negativament. Un cop dins de la cèl·lula, aquest pèptid altera directament la integritat de la membrana mitocondrial, induint l'alliberament del citocrom c i iniciant l'apoptosi. A causa de la seva penetració extremadament baixa a la membrana plasmàtica de les cèl·lules normals, la seva toxicitat depèn molt dels pèptids d'homing que lliura la molècula a la superfície de la cèl·lula diana, seguida de la interiorització a la cèl·lula. Aquest disseny semblant a un profàrmac-confina espacialment l'activitat de l'adipòtid a les cèl·lules endotelials vasculars del teixit adipós, minimitzant la toxicitat fora de-objectiu per a altres teixits.
Físicament, el pèptid adipòtid, com a producte químic d'investigació, es subministra normalment com una pols liofilitzada de color blanc a blanc{0}}blanquec amb una puresa d'almenys el 95% o el 98%. És fàcilment soluble en aigua estèril i s'ha d'emmagatzemar a -20 o -80 graus en un recipient tancat i protegit de la llum. S'han d'evitar els cicles de congelació-descongelats repetits després de la reconstitució. El seu pes molecular és d'aproximadament 1900-2000 Da, classificant-lo com a pèptid de cadena mitjana-a curta, i es pot produir en massa mitjançant tècniques estàndard de síntesi de pèptids en fase sòlida. Com a pèptid cíclic, l'aparellament correcte d'enllaç disulfur d'Adipòtide afecta directament la seva activitat biològica i estabilitat; per tant, el control de qualitat ha d'incloure la detecció de grups tiol lliure residual mitjançant el reactiu d'Ellman.
Estructuralment, el pèptid adipòtid pertany a la família de "pèptids d'orientació vascular". La seva part de pèptids d'origen es va examinar inicialment a partir d'una biblioteca de pèptids aleatòria mitjançant la tecnologia de visualització de fags. S'uneix específicament a la proteïna prohibitina, que s'expressa molt en les cèl·lules endotelials vasculars del teixit adipós. La prohibició és una proteïna de la membrana mitocondrial omnipresent en diversos tipus de cèl·lules, però està molt expressada anormalment a les membranes de les cèl·lules endotelials vasculars adiposes en individus obesos. Aquesta troballa proporciona la base objectiu per a la "selectivitat" del pèptid adipòtid.
🧬Investigació sobre obesitat i malalties metabòliques, angiogènesi dels greixos, desenvolupament de fàrmacs
Les aplicacions bàsiques dePèptid adipòtidgiren al voltant de l'eliminació dirigida dels vasos sanguinis adiposos, la inducció de l'apoptosi dels adipòcits i la correcció de trastorns metabòlics sistèmics. Amb múltiples direccions, com ara la investigació teòrica bàsica, la construcció de models de malalties animals, el desenvolupament de fàrmacs innovadors i l'exploració de mecanismes interdisciplinaris, és una eina experimental indispensable i un ingredient principal en els camps de la biologia adiposa i la investigació de malalties metabòliques.
En la investigació bàsica sobre l'obesitat i la biologia dels vasos sanguinis adiposos, aquest pèptid és un agent inductor estàndard per dilucidar les vies que regulen l'angiogènesi del teixit adipós, l'homeòstasi cel·lular i l'apoptosi. Els investigadors l'utilitzen per netejar selectivament la xarxa microvascular adiposa blanca en animals d'experimentació, observant contínuament els canvis en la morfologia dels adipòcits, la infiltració inflamatòria dels teixits i el metabolisme dels lípids, aclarint així la connexió intrínseca entre el teixit adipós i el sistema metabòlic sistèmic. Simultàniament, s'utilitza per comparar les diferències en l'expressió del receptor vascular entre el teixit adipós blanc i marró, aprofundint en les bases moleculars del reconeixement dirigit al teixit adipós i acumulant dades bàsiques per al desenvolupament posterior de la formulació dirigida.
També és un ingredient bàsic per construir models animals d'obesitat, diabetis tipus 2, síndrome metabòlica i malaltia del fetge gras no-alcohòlic, i per dur a terme investigacions de mecanismes relacionats. Els investigadors van administrar la substància a animals d'experimentació clàssics, com ara ratolins obesos induïts per la dieta- i micos rhesus obesos espontàniament. La substància va reduir ràpidament el contingut de greix subcutani i visceral, reduint simultàniament el pes corporal, la glucosa en sang i els nivells de lípids en sang, i millorant la resistència a la insulina. A partir d'aquest mecanisme, els investigadors poden verificar directament el paper de l'acumulació excessiva de teixit adipós en el desenvolupament de trastorns metabòlics i analitzar la sèrie de reaccions en cadena en el metabolisme fisiològic sistèmic després de l'ablació de greixos.
Com a compost principal clau per als fàrmacs de pèptids vasculars-adiposos, l'Adipòtide Peptide ha liderat un nou enfocament per al desenvolupament de fàrmacs-reductors de greix. Tot i que els primers assaigs clínics es van finalitzar a causa d'una nefrotoxicitat important, el seu mecanisme d'acció-indueix l'apoptosi tallant el subministrament de sang-trenca les limitacions del desenvolupament tradicional de substàncies-reductores de greix. Nombrosos equips d'investigació han utilitzat l'estructura de domini dual-del pèptid com a model per a la modificació, optimitzant la regió objectiu, la seqüència d'apoptosi i els fragments d'enllaç. Això millora la precisió de l'orientació dels teixits alhora que redueix els efectes secundaris tòxics sobre els òrgans normals, desenvolupa contínuament una nova generació de derivats segurs i eficaços i avança en teràpies dirigides-per reduir el greix.
Aquest pèptid també té un paper important en la investigació a la intersecció de l'obesitat i l'oncologia. La investigació moderna ha confirmat que el teixit adipós blanc acumulat excessivament secreta contínuament factors inflamatoris i factors de creixement, promovent indirectament l'aparició i la progressió de tumors com el càncer de pròstata i el càncer de mama. Mitjançant l'ús de pèptids adipòtids per reduir el greix corporal total i disminuir el nivell d'alliberament de substàncies bioactives derivades de l'adipòs-, és possible observar eficaçment l'impacte del teixit adipós en el creixement del tumor, explorar la patogènesi i els mètodes d'intervenció factibles dels tumors relacionats amb l'obesitat- i ampliar els límits d'aplicació de les matèries primeres peptídiques.
🎯 Unió dirigida → Internalització → Dany mitocondrial → Angiogènesi → Necrosi de greix
Pèptid adipòtidexerceix la seva eficàcia a través d'un mecanisme complet i jeràrquic, des del reconeixement dirigit al torrent sanguini fins a les reaccions bioquímiques intracel·lulars i, finalment, els canvis a nivell tissular i sistèmic. S'orienta amb precisió al sistema-vascular adipós durant tot el procés, sense interferir amb la funció del sistema nerviós central ni afectar la funció normal dels teixits, demostrant una lògica d'acció molt específica.
Un cop el pèptid entra al torrent sanguini, la seva estructura d'orientació cíclica N-terminal, que es basa en la càrrega superficial i les interaccions hidrofòbiques, reconeix i s'uneix específicament als complexos receptors a la superfície de les cèl·lules endotelials vasculars adiposes blanques. Aquests receptors específics es concentren a les parets internes dels microvasos adiposos; poques vegades es troben llocs diana similars a l'endoteli dels vasos sanguinis d'altres òrgans. Aquesta característica permet que la molècula peptídica s'acumuli en grans quantitats al voltant del teixit adipós, evitant els efectes adversos d'efectes generalitzats fora de la diana-des de la font.
Després d'unir-se, el complex peptídic del receptor -entra al citoplasma de les cèl·lules endotelials mitjançant endocitosi mediada per clatrina-, alliberant la cadena peptídica completa a l'interior de la cèl·lula. En aquest punt, el segment de pèptids apoptòtics a l'extrem C-terminal, format per D-aminoàcids, comença a funcionar. Basant-se en la seva càrrega positiva, penetra a l'estructura de la membrana mitocondrial i s'insereix a la bicapa fosfolípid de la membrana mitocondrial interna, alterant directament la integritat de la membrana i el potencial de membrana normal, provocant inflor mitocondrial i ruptura estructural.
Després del dany i la ruptura mitocondrial, s'alliberen al citoplasma diverses substàncies pro-apoptòtiques, com ara el citocrom C i els factors inductors de l'apoptosi-, activant una cascada de proteïnes de la família de les caspases i iniciant formalment el procés de mort cel·lular programada a les cèl·lules endotelials vasculars. Després de l'apoptosi successiva de nombroses cèl·lules endotelials microvasculars adiposes, tota la xarxa microvascular es col·lapsa gradualment, tallant completament els canals de subministrament de sang del teixit adipós, donant lloc a un entorn isquèmic i hipòxic persistent.
Privats d'oxigen i subministrament de nutrients, els adipòcits no poden mantenir activitats fisiològiques normals i, posteriorment, pateixen apoptosi secundària i necrosi tissular. El volum global i el pes del teixit adipós disminueixen ràpidament, amb una reducció especialment pronunciada del greix visceral. El teixit adipós necròtic es fagocita, es descompone i es neteja gradualment pels macròfags. La resposta inflamatòria-a curt termini que es produeix durant aquest procés disminueix gradualment a mesura que es completa l'eliminació del teixit i es millora l'estat inflamatori crònic del teixit adipós.
Després que el greix corporal total disminueixi, la secreció de factors inflamatoris i àcids grassos lliures pel teixit adipós es redueix significativament. La sensibilitat sistèmica a la insulina es recupera gradualment, els nivells de sucre i lípids en sang tornen a la normalitat, s'alleuja l'esteatosi hepàtica i es corregeixen sistemàticament diversos trastorns metabòlics. Aquest mecanisme d'acció simplement redueix el nombre real de cèl·lules grasses, en lloc de reduir-ne temporalment el volum. Per tant, l'efecte-reductor de greix és-de llarga durada i menys propens a rebot. A més, no interfereix amb el centre de control de la gana, evitant així efectes secundaris comuns com anorèxia i palpitacions.
🔭El repte de la nefrotoxicitat i les perspectives translacionals de les teràpies combinades
Tot i el potencial prometedor dePèptid adipòtiden la pèrdua de pes i la millora metabòlica, la seva traducció clínica s'ha vist obstaculitzada per la nefrotoxicitat. Entre el 2011 i el 2015, el pèptid adipòtid es va sotmetre a una sèrie d'assaigs clínics de fase I. Aquests estudis pretenien avaluar la seva seguretat i tolerabilitat en pacients obesos o amb sobrepès amb diabetis tipus 2 i explorar els seus efectes inicials de pèrdua de pes. Els resultats van confirmar que l'adipòtide va provocar una pèrdua de pes certa i una millora de la resistència a la insulina. Tanmateix, les dades de seguretat van mostrar que alguns subjectes van experimentar una nefrotoxicitat limitant la dosi-, manifestada principalment com a creatinina sèrica elevada, proteinúria i biomarcadors elevats de dany tubular renal. La biòpsia renal va revelar un augment de l'apoptosi de les cèl·lules epitelials tubulars renals, que es va associar amb el perfil d'expressió de prohibitina als vasos renals. Per tant, el desenvolupament clínic del pèptid adipòtid es va suspendre o es va acabar després dels assaigs de fase I.
La cartera de patents i les estratègies de modificació del pèptid adipòtid se centren principalment a reduir la nefrotoxicitat. El desenvolupament posterior de molècules de segona-generació implica principalment escurçar la-vida mitjana, alterar els enllaços per modificar les vies metabòliques o introduir "grups protectors" addicionals al pèptid d'origen. Una altra estratègia és desenvolupar formes de "profàrmacs" que s'activin específicament només en el microambient del teixit adipós i romanguin inerts als ronyons. La fusió del pèptid adipòtid amb anticossos anti-prohibitina mitjançant la tecnologia de conjugats d'anticossos-pot millorar encara més l'orientació, però aquesta direcció encara es troba en les primeres etapes d'exploració.
L'aplicació combinada del pèptid adipòtid amb agonistes del receptor GLP-1 és una direcció de traducció molt prometedora. Els fàrmacs GLP-1 com la semaglutida aconsegueixen la pèrdua de pes suprimint la gana de manera central, però el rebot de pes és freqüent després de suspendre el tractament.Pèptid adipòtid, en canvi, funciona alterant físicament el teixit adipós; la combinació dels dos pot produir un efecte sinèrgic en termes de pèrdua de pes i manteniment de pes. La nefrotoxicitat i la immunogenicitat són els principals reptes que s'enfronta al desenvolupament del pèptid adipòtid. Com que l'adipòtid és un pèptid completament sintètic, teòricament no hauria d'induir anticossos forts anti-medicaments com els fàrmacs proteics. Tanmateix, encara es van detectar títols baixos d'anticossos anti-adipòtids en estudis preclínics i la seva importància clínica encara no està clara.
Des de la perspectiva dels ingredients farmacèutics actius (API), el pèptid d'adipòtide és una matèria primera de pèptids d'alta -puresa i alta- dificultat. L'eficiència del seu pas de ciclització i l'estabilitat de l'enllaç són les barreres tecnològiques bàsiques en el desenvolupament del procés. El valor clínic de l'Adipotide en l'obesitat i la diabetis tipus 2 es troba actualment encara en l'etapa d'"eficàcia validada, els riscos romanen". Per a la investigació i desenvolupament farmacèutic actual, l'estratègia d'"ablació vascular" que representa forma una competència interessant, encara que desalineada, amb la classe de fàrmacs GLP-1 en auge.
Conclusió
El pèptid adipòtid és un pèptid quimèric que combat l'obesitat i la resistència a la insulina induint l'apoptosi a les cèl·lules endotelials vasculars del teixit adipós blanc. El seu pèptid cíclic d'homing N-terminal el dota de la capacitat d'orientar la prohibitina, mentre que el seu pèptid catiònic C{-terminal (KLAKLAK)₂ actua com a arma per executar l'apoptosi. Tot i que el seu assaig clínic de fase I es va suspendre temporalment a causa de la nefrotoxicitat reversible, la forta pèrdua de pes del 10%-15% i la millora metabòlica significativa en models de mico rhesus indiquen que la seva estratègia d'orientació vascular-encara té un enorme potencial translacional. Optimitzar la dosi, modificar la seva estructura o utilitzar teràpies combinades per mitigar la seva nefrotoxicitat serà clau per saber si aquest "fantasma adipós-vascular" pot tornar a l'avantguarda clínica.
Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. convida cordialment les empreses farmacèutiques europees a col·laborar amb nosaltres per obtenir una alta-qualitat i un preu competitiuPèptid adipòtid. Oferim un servei integral al client, que inclou pressupostos detallats, especificacions del producte i proves de mostres, garantint la vostra confiança en la qualitat i autenticitat dels nostres productes. També oferim documentació completa de compliment i suport normatiu, simplificant el vostre procés de contractació i garantint un despatx duaner fluid a Europa.
Poseu-vos en contacte amb el nostre equip experimentat avui aallen@faithfulbio.comper parlar de les vostres necessitats específiques i saber per què les principals empreses europees trien Faithful com a proveïdor de pèptids d'Adipotide de confiança.
Referències
- Barnhart, KF, et al. (2011). Un peptidomimètic dirigit al greix blanc provoca pèrdua de pes i millora la resistència a la insulina en micos obesos. Science Translational Medicine, 3(108), 108ra112.
- Adipòtid (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
- Pèptid d'orientació de prohibició-(Adipòtide). (nd). Abcam (ab284383).
- Adipòtid (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Científic (PEP-1335).
- Adipòtid (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
- Kolonin, MG, et al. (2004). Reversió de l'obesitat mitjançant l'ablació dirigida del teixit adipós. Nature Medicine, 10(6), 625-632.
- Adipòtid (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).