Molnupiravir en pols CAS 2349386-89-4

Mètode de síntesi de Molnupiravir

Com a nova generació de productes anti-COVID-19, recentment s'ha informat que Molnupiravir redueix eficaçment l'hospitalització i la mortalitat dels pacients infectats. El producte té els avantatges d'una alta estabilitat metabòlica, alta biodisponibilitat, alta taxa de distribució pulmonar, ampli espectre i baixa toxicitat. El compost va ser desenvolupat originalment per Merck i la ruta sintètica es va desenvolupar el 2019. El rendiment més alt va ser només del 17% en cinc passos. L'equip del professor Li Zhiyu, degà de la Facultat de Farmàcia de la Universitat farmacèutica de la Xina, va publicar un missatge breu al número 11 de English Journal of Pharmacy el 2021 per estudiar el procés de síntesi del molnupiravir, per tal d'obtenir una ruta que sigui fàcil de escalar, senzill d'operar i més econòmic.

En el procés d'investigació, mitjançant l'exploració de les condicions de reacció, es pot obtenir l'intermedi clau d'hidroxilamina mitjançant una reacció de condensació d'un sol pas, la qual cosa evita el problema d'un funcionament complicat i un baix rendiment en la ruta original. A més, durant la hidròlisi final dels grups protectors, l'autor va trobar que l'àcid trifluoroacètic pot eliminar la forquilla d'acetona amb un alt rendiment i una alta selectivitat. La ruta sintètica final té els avantatges de matèries primeres fàcilment disponibles, condicions de reacció suaus, operació senzilla, alt rendiment i fàcil producció industrial.

referències:

Preparació de l'agent EIDD-2801 anti-SARS-CoV-2 mitjançant un enfocament pràctic i escalable i avaluació ràpida mitjançant aprenentatge automàtic

Zhen Qin, Bin Dong, Renbing Wang, Dechun Huang, Jubo Wang*, Xi Feng, Jinlei Bian*, Zhiyu Li*

Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3678-3682

Quin és el mecanisme d'acció de Molnupiravir?

El nucleòsid de citosina és la matèria primera bàsica per a la síntesi d'ARN.

Molnupiravir en polsés un anàleg del nucleòsid de citosina, que serà confós amb el nucleòsid de citosina per l'ARN polimerasa viral (RdRp) i incrustat en l'ARN recentment sintetitzat, provocant una "mutació letal" que fa que el virus no es pugui replicar més.

El molnupiravir és el mateix que el nucleòsid endògen de citosina.

El molnupiravir i el seu metabòlit actiu (NHC) no són els principals inhibidors o inductors dels enzims i transportadors que metabolitzen els fàrmacs.

El molnupiravir és un compost similar al Remdesivir, i ambdós productes funcionen imitant els ribonucleòtids (els components principals de les molècules d'ARN). Durant el procés de replicació del virus, les molècules d'aquests fàrmacs es poden barrejar a la cadena d'ARN viral per reemplaçar la seqüència de bases d'àcid nucleic generada durant la replicació normal original d'alguns virus, provocant errors en la seqüència d'àcid nucleic de la replicació del virus, i la l'acumulació d'aquests errors fatals d'alineació d'àcids nucleics, és a dir, la mutació diferencial, finalment pot prevenir la replicació, l'amplificació i la propagació del virus.

Quina diferència hi ha entre remdesivir, Molnupiravir i Paxlovid?

Actualment, hi ha tres productes reconeguts per tractar la COVID-19 al món, a saber, Remdesivir desenvolupat per Gilead, Molnupiravir desenvolupat per Merck i Paxlovid desenvolupat per Pfizer. Tots aquests productes tenen efectes antivirals i s'utilitzen per inhibir la replicació de Covid-19 al cos humà, però els seus efectes farmacològics són diferents.

1. Molnupiravir

Molnupiravir en polspot emparellar-se amb A i G al mateix temps, de manera que farà que la transcripció del virus sigui incorrecta i es converteixi en altres cadenes d'ARN. Les dades clíniques de Molnupiravir poden reduir la taxa de malaltia greu i la taxa de mortalitat en un 50%, i l'efecte és bo. Tanmateix, el risc d'aquest producte és que hi ha una certa possibilitat de mutar en un virus nou i més potent després del desastre del virus, i aquest producte també pot participar en la replicació normal de l'ADN i provocar mutacions genètiques en el propi cos humà. Per tant, amb la condició que el risc d'aquest producte no sigui concloent, els metges són més prudents a l'hora d'utilitzar-lo, i també està prohibit que les dones embarassades l'utilitzin.

2. Paxlovid

Paxlovid és en realitat una combinació de dos productes (Paxlovid/Ritonavir). Paxlovid inhibeix la replicació del virus mitjançant la inhibició de l'activitat d'una proteasa, però Paxlovid es metabolitza fàcilment per l'enzim P450, per la qual cosa s'ha d'utilitzar Ritonavir per inhibir l'activitat de l'enzim P450 per mantenir la concentració de Paxlovid a la sang. Hi ha molts tabús en l'ús de Paxlovid, perquè moltes coses depenen del metabolisme de l'enzim P450, per tant, quan utilitzem Paxlovid, hauríem de deixar d'utilitzar aquests productes o trobar substituts, i les persones amb mala funció hepàtica i renal seria millor que no els utilitzin. Tanmateix, Paxlovid té les millors dades dels assaigs clínics, que poden reduir la taxa de malalties greus i la taxa de mortalitat en un 90%, per la qual cosa és la primera opció per tractar la COVID-19.

3. Remdesivir

En poques paraules, Remdesivir es transformarà en GS-441524 després d'entrar al cos humà, es disfressa de nucleòtids i competirà amb altres nucleòtids per participar en la replicació del virus. Quan la molècula GS-441524 s'insereix al producte de transcripció, la transcripció s'acabarà aviat, inhibint així el procés de transcripció de l'ARN del virus. No obstant això, les dades de Remdesivir en assaigs clínics no són gaire bones i tenen poc efecte en la taxa de gravetat i mortalitat, però escurçarà el curs de la malaltia i millorarà més ràpidament.

Molts propietaris de gats haurien d'estar familiaritzats amb Remdesivir. El famós medicament que salva vides GS-441524, que també és un coronavirus, es torna a revivir després de la fosforilació.

Segons la farmacologia dels tres productes anteriors, es pot veure que els principis de Remdesivir i Molupiravir són similars, els quals interfereixen amb la replicació del virus. En teoria, el molupiravir també s'ha d'utilitzar per tractar la transmissió abdominal del gat i l'efecte hauria de ser millor. Així que algunes persones a l'estranger realment van intentar utilitzar Molupiravir per tractar la transmissió abdominal del gat. Segons un article de FIP Warriors, van obtenir dades d'un fabricant de Molupiravir, que incloïen 286 casos de transmissió abdominal de gats d'arreu del món, dels quals 28 casos es van curar després d'utilitzar Molupiravir durant sis setmanes, 258 casos es van curar després d'utilitzar Molupiravir. Molupiravir durant vuit setmanes, ningú va morir i no hi va haver cap recurrència després de 3-5 mesos.